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【2021 CSCO】李进教授:前景可期,斯鲁利单抗有望成为MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者治疗新标准

中国医学论坛报社

2021-09-25



“聚焦创新研究,引领原创未来”——第二十四届全国临床肿瘤学大会暨2021年中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会于9月25~29日线上盛大召开。免疫治疗的发展实现了多个瘤种领域的革命性进展,显著延长了患者的生存期,改善了患者的生活质量。已有研究显示,传统化疗治疗疗效有限的高微卫星不稳定(MSI-H)/错配修复基因缺陷(dMMR)实体瘤患者对免疫治疗反应较好,有望通过这一治疗方式改善患者的预后。本次年会上,一项探索HLX10(斯鲁利单抗,PD-1抑制剂)治疗经治不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者疗效和安全性的单臂、多中心II期临床研究重磅发布,38.2%的客观缓解率(ORR)和良好的安全性为这部分患者的治疗带来了希望的曙光。


为此,本报特邀研究的主要研究者,同济大学附属东方医院李进教授,阐述治疗现状,解读研究结果,指引未来方向。


精准检测,生物标志物助力筛选免疫治疗优势人群


Q1:以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂改变了多个瘤种的治疗格局,通过探究生物标志物来鉴别免疫治疗的获益人群成为了研究的热点。请您谈一谈基于生物标志物的免疫治疗现状和进展。


李进教授:以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂显著延长了诸如肺癌、肝细胞癌、食管癌和恶性黑色素瘤患者的生存期,改善了患者的生活质量。如何通过有效的生物标志物发现免疫治疗的获益优势人群,特别是对于免疫治疗不敏感的胃癌、结直肠癌、胰腺癌等,筛选出可能从免疫治疗获益的患者人群是我们探索的重要方向。

当前,我们已积累了较多的循证医学证据,发现了PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷(TMB)、MSI/MMR状态和EB病毒感染等对免疫治疗疗效的预测价值。其中,PD-L1表达水平(CPS评分)是临床上运用较早的免疫治疗生物标志物,已有CheckMate-649等研究证实了免疫治疗可为PD-L1 CPS≥5的胃癌患者带来生存获益。在我看来,MSI/MMR状态是最能指导免疫治疗在结直肠癌领域应用的生物标志物。既往研究显示,MSI-H/dMMR结直肠癌患者能从PD-1单抗免疫治疗显著获益,如在晚期结直肠癌中占比约为5%的患者,多表现为MSI-H/dMMR,因此可从以PD-1单抗为代表的免疫治疗获益。

事实上,MSI-H/dMMR在多种实体瘤中都存在。临床常用免疫组化(IHC)、二代测序(NGS)和聚合酶链式反应(PCR)三种方法检测MSI/MMR状态。其中,免疫组化最为简便,通过检测肿瘤组织中4个常见错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)的表达情况,明确是否存在错配修复功能缺陷。若结果显示任一蛋白表达缺失,则判读为dMMR,提示接受免疫治疗疗效较好。NGS相对较为复杂,价格较为昂贵。PCR是MSI/MMR状态检测的金标准。该方法通过比对正常细胞DNA和肿瘤细胞DNA各个微卫星位点的PCR长度,来确定位点是否稳定。通常检测至少5个以上的位点,1个位点不稳定称为低度微卫星不稳定(MSI-L),2个及2个以上位点不稳定称为MSI-H,5个位点均稳定即为微卫星稳定(MSS)。当对IHC或NGS检测结果存在疑虑时,可通过PCR明确检测结果。

此外,TMB也是目前研究较多的免疫治疗的生物标志物,其原理和MMR相似。当肿瘤细胞存在dMMR时,标志着肿瘤细胞失去了对DNA复制错误的修复能力,此时肿瘤细胞积累了大量突变,TMB升高,增加了肿瘤细胞的免疫原性,因此接受免疫治疗疗效更好。


有效安全,斯鲁利单抗有望成为MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者的治疗新标准

Q2:今年CSCO年会上,斯鲁利单抗治疗经治不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者疗效和安全性的单臂、多中心II期临床研究重磅发布,请您解读研究结果。

李进教授:这项由秦叔逵教授和我共同牵头的单臂、多中心II期临床研究旨在探索斯鲁利单抗(重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液)治疗经治不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的疗效和安全性,入组了原发诊断为结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、乳腺癌等的患者。

患者接受3 mg/kg,每2周1次的斯鲁利单抗治疗,直至临床不再获益或出现不可耐受的毒性,研究的主要终点为经独立影像评估委员会评估的ORR(IRRC,RECIST v1.1),次要终点包括研究者评估的ORR(INV RECIST v1.1)、ORR(IRRC & INV iRECIST),疾病控制率 DCR(IRRC & INV RECIST v1.1 & iRECIST),无进展生存期(PFS)(IRRC & INV RECIST V1.1 & iRECIST),总生存期(OS),6个月及12个月OS率,缓解持续时间(DoR)、6个月及12个月PFS率,药代动力学(PK),生物标志物,安全性,免疫原性和生活质量。

截至2021年1月9日,研究共纳入108例MSI-H/dMMR实体瘤患者并接受了至少1次的斯鲁利单抗治疗。主要疗效分析人群的结果显示,IRRC评估的ORR为38.2%(95% CI 26.71%-50.82%),2.9%(2例)患者实现了完全缓解(CR)。IRRC评估的12个月DoR率为95.7%(95% CI 72.9%-99.4%),12个月PFS率为61.9%(95% CI 49.0%-72.5%)。12个月OS率为81.2%(95% CI 67.8%-89.4%)。主要疗效分析人群中,≥3级治疗相关不良事件(TEAE)的发生率为41.2%。安全性与其他PD-1单抗相似。

该研究质量由秦叔逵教授和我严格把控,仔细复核,研究证实了斯鲁利单抗治疗MSI-H实体瘤患者可靠的疗效和可控的安全性,与其他PD-1单抗的国际研究结果相似。对于中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者,斯鲁利单抗有望成为临床治疗新标准。

前景无限,免疫联合策略探索是大势所趋

Q3:请您展望未来斯鲁利单抗的前行探索之路。

李进教授:我们知道,免疫治疗启动时机越早,即当患者体质状况越好、体内T细胞尚未耗竭时,开展免疫治疗的疗效越好。因此,未来可探索斯鲁利单抗一线治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者的有效性和安全性。同时如何进一步提高免疫治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者的有效性也是研究者努力的目标。当前,已有免疫联合抗血管靶向治疗(如贝伐珠单抗)、联合小分子靶向药物、联合化疗的研究开展得如火如荼,为免疫联合治疗策略提供了诸多循证医学证据;亦有相关研究在MSS实体瘤患者中的临床探索。

在此,我呼吁所有的临床医生、科学工作者和生物制药公司,携手同行,以患者为中心,临床价值为导向,通过开展科学严谨的临床研究,真正意义上指导临床实践,为患者服务。期待斯鲁利单抗能尽快在我国获批上市,为广大的肿瘤患者提供可及的免疫治疗产品,切切实实帮助我国肿瘤患者实现更长久和更优质的生存。

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